BOOK NOTES

双螺旋

James D. Watson

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《双螺旋》是詹姆斯·沃森1968年出版的个人回忆录,记述1951—1953年间他与弗朗西斯·克里克在剑桥大学卡文迪什实验室推断出DNA双螺旋结构的过程。全书共二十九章,外加一篇尾声。开篇写的是1955年夏天,沃森在阿尔卑斯山遇到曾在国王学院研究DNA纤维的西兹,西兹只丢下一句“诚实的吉姆怎么样了”,便匆匆下山;故事随后倒叙回1951年秋,沃森刚到剑桥报到的日子。

沃森在作者序言里说明,本书写的是他当年观察事物的思路,与事后的客观评价无关。他每周给父母写一封信,写书时用这些信件核对事件的确切日期。布喇格爵士为本书写的前言提醒读者:这是一部自传式作品,只算对历史的一点贡献,作者本人也承认书中许多印象是片面的。

整本书的人物以五人为主:克里克、威尔金斯、富兰克林、鲍林和沃森本人。竞争分成两条线:一条是剑桥的分子模型建造,一条是伦敦国王学院的X射线分析,此外还有远在加州理工学院的鲍林作为外部对手。

起点:DNA为什么值得研究

克里克进入生物学的契机,是1946年读到薛定谔的《生命是什么?》。这本书提出,基因是活细胞的关键组成部分,要理解生命就得先弄清基因如何起作用。当时的主流观点仍认为基因是特殊类型的蛋白质分子,艾弗里1944年在洛克菲勒研究所的实验则表明,纯化的DNA能够把细菌的遗传性状传给另一个细菌细胞。

沃森自己的路径更曲折。他在芝加哥大学读本科时兴趣在鸟类,刻意避开了化学和物理;在印第安纳大学跟随卢里亚研究噬菌体(细菌病毒)时,仍希望不学化学就解决基因问题。卢里亚把他送到哥本哈根的生物化学家卡尔喀那里学习核苷酸代谢,这段学习没有激起他的兴趣。1951年春,他随卡尔喀去那不勒斯参加一个关于大分子结构的会议,在会上听了威尔金斯的报告,看到DNA的X射线衍射照片。沃森在书中写道,那张照片让他立刻明白:基因能够结晶,就一定具有能用简单方法测定的规则结构。

当时对DNA的化学知识相当有限。查加夫在哥伦比亚大学分析各种DNA样品后发现,腺嘌呤的数量总是接近胸腺嘧啶,鸟嘌呤总是接近胞嘧啶,这一比例随生物来源而异,他当时没有解释这个现象。1952年,赫尔希和蔡斯的实验显示,噬菌体感染细菌时进入细胞的几乎全是DNA,蛋白质几乎不进入,这个结果再次把DNA推到遗传物质的位子上。

剑桥的人与实验室

1951年秋天,沃森到卡文迪什实验室的佩鲁茨小组报到。佩鲁茨研究血红蛋白的X射线衍射,肯德鲁研究肌红蛋白,实验室主任是布喇格爵士。沃森在第一章里用大量篇幅写克里克:这位35岁的物理学家转行研究蛋白质理论,嗓门大、说话快,常把新想法逢人便说,过一两天又自己推倒重来。布喇格同克里克的关系紧张,克里克经常让这位老派主任头痛。

克里克把沃森引向DNA。两人在午饭时交谈,很快定下一个目标:模仿鲍林,用分子模型解决DNA的结构问题。威尔金斯在伦敦国王学院多年研究DNA,克里克碍于英国学界的默契,不愿插足威尔金斯的领域。富兰克林1951年初到国王学院时,是兰德尔安排的研究助理,她明确把DNA当作自己接手的研究课题,与威尔金斯从一开始就闹别扭。书中对富兰克林的早期描写相当刻薄,沃森在尾声里承认这些印象大多错了。

鲍林的α螺旋与模型建造法

鲍林的成功为剑桥提供了方法。他1950年前后解决了蛋白质的α螺旋结构,办法主要靠结构化学的简单规则和分子模型,附带参考X射线资料。沃森和克里克判断,同样的方法可以搬到DNA上:先假定糖和磷酸骨架是规则的,碱基序列不规则,再找一种所有结构单元化学环境相同的螺旋构型。威尔金斯告诉他们,DNA的直径比单链核苷酸链大,因此它应该是多条链缠在一起。

第一次失败:三链模型

1951年11月,富兰克林在国王学院做了一次关于DNA工作的报告。她主张用纯晶体学手段积累资料,对分子模型不感兴趣。沃森去听了报告,却记错了DNA样品中的含水量,这个错误后来让第一个模型垮掉。克里克根据螺旋衍射理论,结合富兰克林公布的数据推算链的数目与半径,两人动手搭了一个三链模型,把糖和磷酸骨架放在中央,用镁离子连接磷酸基团的负电荷。

富兰克林当场反驳:镁离子被水分子包围,撑不起一个紧凑的中心轴;她测定的含水量比沃森记忆的数字大十倍以上。威尔金斯一行四人到剑桥看过模型后各持己见,模型就此搁置。布喇格随后下令,让沃森和克里克停止DNA研究。两人接受了这个决定,把场地让给国王学院。

中断期:TMV、超螺旋与衍射理论

停手之后,沃森转向烟草花叶病毒(TMV)。TMV的活性成分是RNA,他认为做TMV可以继续积累核酸的知识,又不会侵犯威尔金斯的地盘。他在卡文迪什新装的大功率X射线管上拍摄TMV照片,六月的一个深夜,他冲洗出一张倾斜25度的样品照片,看到了螺旋反射。克里克一眼就确认了那组反射。

克里克同科克伦在1952年前后完成了螺旋分子的X射线衍射理论,并用佩鲁茨的血红蛋白衍射图验证了鲍林的α螺旋模型。他随后又解决了α螺旋盘绕成超螺旋的方程式,与鲍林几乎同时向《自然》杂志投稿。同一时期,鲍林的儿子彼得来到剑桥做肯德鲁的研究生,和沃森合用一间办公室,这层关系后来成了消息来源。

鲍林的错误与转折

1952年12月中旬,彼得收到父亲的来信,说鲍林已经搞出了一种DNA结构。1953年2月初,鲍林的手稿副本寄到剑桥,一份给布喇格,一份给彼得。沃森抢先从彼得口袋里抽出副本翻看,很快发现一个化学错误:鲍林模型里的磷酸基团没有离子化,每个基团都连着一个氢原子,核酸因此失去了酸性。沃森在书中写道,按照他掌握的核酸化学知识,磷酸基团不会带相连的氢原子,DNA是中强度的酸,生理条件下由钠、镁等正离子中和磷酸的负电荷。

这个错误让鲍林的结构在化学上站不住脚,也让他一旦醒悟就会立刻重做。沃森和克里克估计自己还有六周左右的时间。沃森随即到伦敦找威尔金斯,在国王学院第一次看到富兰克林拍下的B型DNA照片。那张照片上交叉形的黑色反射线,是螺旋结构特有的图像。他当场决定搭双链模型,克里克起初不情愿,但同意了。

碱基配对如何成型

接下来的十几天,沃森在碱基上反复碰壁。他先画腺嘌呤的结构式,设想DNA的两条链碱基序列相同,靠同类碱基配对连在一起,甚至写信给德尔布吕克说自己有了一个漂亮的新结构。同办公室的美国晶体学家多纳休立刻否定了他的做法:他从教科书里抄来的鸟嘌呤和胸腺嘧啶是烯醇式,正确的形式是酮式。多纳休指出,教科书上的互变异构体画法本来就不可靠。

改用酮式结构后,沃森在硬纸板碱基模型上试出,腺嘌呤与胸腺嘧啶、鸟嘌呤与胞嘧啶这两类碱基对具有相同的形状,各自由氢键维系。克里克随后发现,每个碱基对的两个糖苷键由一条垂直于螺旋轴的二重轴连接,两条链的骨架方向相反。互补配对直接解释了查加夫定律:两条链上的腺嘌呤总是对应胸腺嘧啶,鸟嘌呤总是对应胞嘧啶,所以两者的数量必然相等。它也给出了复制机制:知道一条链的序列,就能定出另一条链的序列,一条链可以作为模板合成互补链。

金属模型在几天内赶制完成。沃森装配出的模型是右旋的双链螺旋,糖和磷酸骨架在外部,碱基对平面在内部,碱基间距3.4埃,沿螺旋轴34埃重复一周。克里克逐个检查原子间距,没有找出差错。布喇格看过模型后立即明白了两条链的互补关系,托德代表有机化学方面认可了他们的化学式。

论文与宣布

模型成立后,四人各自整理文章。威尔金斯和富兰克林、戈斯林分别用他们的X射线数据支持双螺旋,三篇文章约定同时投向《自然》杂志。沃森和克里克的文章只有九百字,开头一句是“我们拟提出脱氧核糖核酸(DNA)盐的一种结构”,结尾只补了一句关于专一碱基对可能提示复制机理的话。手稿4月2日送到《自然》杂志编辑手中。

文章寄出后,鲍林经德尔布吕克知道了消息。他4月中旬赴布鲁塞尔参加索尔瓦伊会议途中路过剑桥,看了模型,承认沃森和克里克确实解决了DNA结构问题。尾声里提到,鲍林退休后转向原子核结构和理论结构化学,克里克回到剑桥研究遗传密码,威尔金斯继续做DNA和RNA,后来转向神经系统。

尾声:对富兰克林的重新评价

书的尾声写明,富兰克林1958年去世,年仅37岁。沃森在这里收回书中的早期印象,说他对她的学术和个人秉性方面的最初印象大多错了。她区分了DNA的A型和B型结构,1952年用帕特森重叠法证明磷酸基团位于分子外部,转到贝尔纳的伯克贝克实验室后,又把TMV螺旋的定性认识推进成定量图谱。沃森写道,她为取得科学界的承认进行了长期的奋斗,而那个世界常把女性只看作严肃工作之外的消遣。

同篇尾声还交代了其他人的去向:肯德鲁和佩鲁茨因蛋白质的X射线研究获得1962年诺贝尔化学奖,布喇格1954年移居伦敦任皇家研究院院长。1962年的诺贝尔生理学或医学奖由沃森、克里克、威尔金斯三人分享;富兰克林在此之前已去世,没有进入获奖名单。这些安排写在布喇格为本书写的前言里,他提到国王学院的长期工作和剑桥的快速解决让各方都满意。

作为史料看这本回忆录

沃森在序言里给出这本书的边界:他写的是1951—1953年间自己观察事物的思路,书中评论片面甚至不公正,读者应当把它看作个人回忆。布喇格的前言呼应了这个说法:很多事情比作者当时看到的复杂,当事者的动机比他想象的要单纯。

书里有一处细节后来成为科学史争论的话题:医学研究委员会为调查国王学院实验室的协调情况成立了一个委员会,佩鲁茨是成员,国王学院把包括富兰克林数据在内的工作总结油印发给每个委员。佩鲁茨把这份总结交给克里克和沃森看,两人据此核对了B型结构的数据。沃森在书中写,这份报告没有保密,佩鲁茨觉得没有理由不让他们看。

富兰克林在发现中的实际贡献、她的数据如何被使用,在本书出版后引起长期争论。本书只提供沃森一个人的观察位置:他承认自己早期对富兰克林的评价错误,也承认某些判断带有竞争压力。想弄清那段历史的全貌,需要把它与富兰克林、威尔金斯、兰德尔等人的记述对照。

可迁移的知识

这本书提供了一个具体的科学工作样本:如何在不掌握全部数据时,用可检验的模型把零散实验结果整合起来。鲍林的方法(结构化学规则加分子模型)、克里克的衍射理论、富兰克林和威尔金斯的X射线数据、查加夫的碱基比例,单独看都各有局限,模型把它们约束到少数几种可能的构型上。

错误在过程中发挥了实际作用。第一个三链模型因为含水量记错而垮掉;鲍林的模型因为磷酸没有离子化而失败;沃森的同类配对设想因为互变异构体选错而作废,多纳休一句酮式结构的纠正改变了方向。这些环节说明,犯错的代价取决于同行能不能及时指出,以及当事人肯不肯接受。

竞争改变了节奏。鲍林的错误模型给了沃森和克里克大约六周的领先时间,也让国王学院小组在公布消息前收紧了工作。书中的另一个教训是分工的局限:沃森记不住水分数据、克里克记不清四种碱基的化学结构,两人各自的盲区靠多纳休、富兰克林、托德等人补上。沃森自己在序言里提醒读者,科学很少按直线逻辑进行,这本书写的是其中一种进行方式,研究方法还有很多种。