《Life's Greatest Secret》是曼彻斯特大学动物学教授马修·科布（Matthew Cobb）写的一部科学史著作，2015 年由 Profile Books 在伦敦出版。全书围绕一个具体问题展开：生物学家如何认定 DNA 序列是"携带遗传信息的密码"，又如何在 1961 至 1967 年间逐一读出这套密码的六十四个单词。科布把探索的起点放在 1943 年薛定谔在都柏林的三场讲座和 1944 年艾弗里小组发表的肺炎球菌转化论文上，终点则延伸到 2010 年代的合成生物学与 CRISPR。
本书按时间顺序分成十五章，另有一章"更新"，把叙述推进到作者写作时的当下。前十一章处理 1944 至 1967 年的主线：艾弗里证明 DNA 是转化因子、沃森与克里克提出双螺旋和"遗传信息"、克里克提出中心法则、雅各布与莫诺发现操纵子、尼伦伯格与马特伊破解密码，以及 1966 年冷泉港大会宣告密码已知。后四章考察 1970 年代以来的修正和延伸：内含子的发现、线粒体密码变体、基因组测序、逆转录酶、朊病毒与表观遗传，以及合成生物学和基因编辑。
科布本人研究果蝇行为，也长期写作科学史，书里大量引用当事人的回忆录、信件、实验室笔记和口述访谈，例如艾弗里 1943 年写给弟弟罗伊的信、克里克 1953 年写给儿子迈克尔的家书、尼伦伯格的实验日记。对同一事件的多种说法，科布往往并列呈现：薛定谔《生命是什么》的实际影响、赫希—蔡斯"搅拌器实验"的教科书意义、沃森和克里克对富兰克林数据的依赖程度，他都同时给出赞成与反对双方的材料，并注明证据来源。
一、基因的物质基础
孟德尔传统与蛋白质假说
1837 年，摩拉维亚羊毛业者组织的一次会议上，布吕恩修道院院长纳普提出一个尖锐的问题：育种要解决的根本问题不是繁殖理论，而是"什么被遗传，如何被遗传"。孟德尔在 1865 年的两次演讲和次年发表的论文给出了豌豆上的答案：遗传基于世代相传的因子。这一发现沉寂近二十年，1900 年由科伦斯、德弗里斯和切尔马克重新发掘。
此后三十年，遗传学逐步确定基因的位置和性质。1902 年萨顿把染色体与孟德尔定律联系起来；1909 年约翰森创造了"基因"一词，却明确拒绝把它看作物理粒子；1910 年摩尔根在果蝇中发现白眼突变，随后与斯特蒂文特、布里奇斯和穆勒一起绘制出基因沿染色体线性排列的图谱。基因由什么物质构成，当时毫无头绪。摩尔根在 1919 年列举两种可能——化学分子或某种可变化的量，他自己无法裁决。1933 年他在诺贝尔演讲中承认，遗传学家对基因是否真实存在都没有共识。
穆勒在 1926 年证明 X 射线能诱发突变。1935 年，季莫费耶夫—列索夫斯基、齐默和德尔布吕克发表"三巨头论文"，把辐射"靶理论"用到基因上，结论是基因是分子尺度的、不可分的物理化学单元。同年斯坦利宣布烟草花叶病毒被结晶化并且是蛋白质，这强化了基因由蛋白质构成的普遍看法；这个结论后来被证明有误，病毒的遗传物质其实是 RNA。科布在书中强调，当时绝大多数遗传学家相信基因是蛋白质，因为蛋白质种类繁多，而核酸在利文的四核苷酸假说下显得单调重复。科尔佐夫 1927 年提出"遗传分子"通过模板复制自身的设想，霍尔丹 1937 年提出负拷贝的复制方式，但都停留在理论层面。
艾弗里的转化实验
1928 年，伦敦的格里菲斯发现，把灭活的 S 型肺炎球菌和活的无毒 R 型菌混合注入小鼠，R 型菌会转变为致病的 S 型。艾弗里小组从 1930 年代初开始追踪这个现象，把其中起作用的物质称为"转化因子"，并用一整代人的时间鉴定它的化学性质。1944 年，艾弗里、麦克劳德和麦卡蒂在《实验医学杂志》发表论文，证据包括化学组成、能破坏 DNA 的酶使活性消失、消化蛋白质的酶不起作用、离心和电泳行为与 DNA 一致，结论指向转化因子就是 DNA。
科布引用了艾弗里 1943 年写给弟弟罗伊的长信：0.02 微克提纯物即足以诱导转化，稀释一亿倍仍有效，他写道"听起来像病毒——也许是基因"，同时告诫弟弟"先别到处宣扬，直到我们相当确定"。论文收尾处仍保留了谨慎的退路——活性可能来自吸附在核酸上的微量杂质。这封信和论文里外并置，显示出艾弗里对证据等级的清醒判断。
艾弗里的结论受到多方抵制。米尔斯基质疑提取物里残存蛋白质，斯坦利事后承认自己"没有被艾弗里的发现打动"，噬菌体小组的德尔布吕克、卢里亚和赫希则坦承他们只关心遗传而不关心化学。赫希与蔡斯 1952 年的搅拌器实验用放射性硫标记蛋白质、放射性磷标记 DNA，证明进入细菌的主要是病毒 DNA，但科布明确指出，这个实验按教科书说法"解决了问题"，实际上当时仍含约两成蛋白质，赫希本人在 1953 年冷泉港会议上仍认为证据不足以断定 DNA 是唯一遗传物质。查理加夫在同一时期测定各物种碱基比例，发现 A 与 T、G 与 C 近似等量，推翻了四核苷酸假说，但他本人对比例的物理意义也不确定。
战时的信息与控制论
书中用一整章交代"信息"概念的来源。1940 年起，麻省理工学院的维纳参与防空炮火控制研究，他从炮手预测飞机轨迹的动作里提炼出"负反馈"概念，并在 1942 年与罗森布卢特、比奇洛合写《行为、目的与目的论》。战后维纳 1948 年出版《控制论》，把动物与机器里的控制与通信归入同一框架，提出"信息是负熵"。同一年，贝尔实验室的香农发表《通信的数学理论》，把信息定义为概率意义上的选择自由度，其单位"比特"一词由图基提出；香农明确区分信息与意义，他的模型是线性的，没有反馈回路。
科布强调两位数学家着眼点不同：维纳要建立涵盖通信、控制与生命的宏大理论，香农只处理信息从发送端到接收端的传递。二战前后，信息与熵的联系还出现在西拉德对麦克斯韦妖的分析里，冯·诺伊曼则在 1946 年给维纳的长信里建议用病毒和噬菌体研究自我复制。1948 年后，信息语言进入生物学：霍尔丹给维纳写信讨论"消息与噪声"，丹科夫和夸斯特勒把染色体说成"线性编码的指令磁带"，卡尔穆斯 1950 年提出基因是"能越过个体死亡、被多代生物接收的消息"。1953 年 4 月，爱弗雷西与沃森在《自然》发表一篇讽刺信，提议用"细菌间信息"取代一批细菌遗传学术语；编辑没有看出这是玩笑，照常刊出。
二、双螺旋与遗传信息
国王学院的 X 射线工作
战后，伦敦国王学院的兰德尔组建生物物理小组，威尔金斯和戈斯林用 Signer 的纯 DNA 拉出细丝，拍摄出清晰的 X 射线衍射照片。兰德尔 1950 年招募富兰克林时，在信件里说 DNA 的 X 射线实验将"只有你本人和戈斯林"，富兰克林据此认为自己拥有这项研究的全部控制权，而威尔金斯并不知情，两人之间从未有过直接对话，关系从一开始就破裂。富兰克林把 DNA 分成 A、B 两种形式，A 型图像复杂清晰，B 型模糊。她一度判定 A 型不是螺旋，还给实验室成员散发了一则带黑边的讣告，宣布 DNA 螺旋死亡。
1951 年 11 月国王学院内部会议后，沃森与克里克凭沃森不全的笔记搭建出第一个三链模型，被富兰克林当场否决——磷酸骨架应在外面而他们在中间。剑桥两人随后被布拉格禁止再碰 DNA。1953 年初局势变化：泡令寄来一个同样错误的三链模型，布拉格解除禁令，佩鲁茨把载有富兰克林数据摘要的 MRC 报告给克里克看，办公室里的多诺霍纠正了沃森所用的碱基构型。1953 年 3 月，双螺旋模型完成；4 月 25 日《自然》刊出沃森—克里克与威尔金斯、富兰克林各自的论文。科布提醒，所谓"照片 51"的实际信息量有限——它只再次确认 B 型是螺旋，关键数据来自富兰克林 1951 年演讲和 MRC 报告里的单斜晶胞信息，而沃森当时没有听懂也没做笔记。
沃森与克里克的两篇论文
第二篇《自然》论文于 1953 年 5 月 30 日发表，其中一句："碱基的精确序列似乎就是携带遗传信息的密码。"科布认为这句话几乎可以肯定是克里克的手笔，但没人知道"遗传信息"一词的确切出处。克里克与沃森没有证据表明他们读过香农或维纳，"信息"在这里更像一个强有力的隐喻，而不是精确的理论概念。此前人们说"遗传特异性"，此后基因变成了可被"传递"的信息和代码。科布特意指出，薛定谔虽然提出过"密码脚本"，却从未使用"信息"一词，这个抽象概念当时尚未进入他的词汇。
盖莫夫 1953 年 7 月从密歇根寄来一封错字连篇的信，把编码问题变成数学问题。他提出 DNA 上的"菱形"模板码，随即被克里克用胰岛素的氨基酸序列数据推翻。盖莫夫随后组建"RNA 领带俱乐部"，二十名成员各以二十种氨基酸之一命名。俱乐部把编码问题抽象化，提出重叠密码、简并、组合数等概念；1956—1957 年，布伦纳汇集全部已知氨基酸序列数据，证明重叠三连密码不可能成立——这排除了密码的一种可能形式，却仍未指出正确形式。克里克与布伦纳在同一年提出"适配器假说"，预测存在一种连接氨基酸与核酸的小分子，后来被鉴定为 tRNA。
英格拉姆在 1956—1957 年用"指纹法"比较镰状细胞贫血患者的血红蛋白，发现 S 型与正常 A 型只差一个氨基酸：β 链第六位的谷氨酸被缬氨酸替换。这回答了爱弗雷西两次提出的问题——基因突变确实改变氨基酸序列。科布把它称为对基因功能新理解的确认：基因不再像三维模具那样塑造蛋白质，而是在一维序列上改变单个氨基酸。
三、中心法则、信使 RNA 与操纵子
克里克 1957 年演讲
1957 年 9 月，克里克在伦敦大学学院作题为《论蛋白质合成》的演讲，并提出"序列假说"：核酸的特异性完全由碱基序列表达，该序列是特定蛋白质氨基酸序列的（简单）密码。他承认基因控制蛋白质合成的直接证据"相当稀少"，却把这一假设当作讨论的起点。他把蛋白质合成过程分为能量流、物质流和信息流，首次定义这里的"信息"就是"蛋白质氨基酸序列的规格说明"。
克里克用"中心法则"概括他的判断：一旦信息进入蛋白质，就不能再出来，既不能复制自身，也不能改回核酸蓝图。他区分了四类可能的信息转移（DNA→DNA、DNA→RNA、RNA→蛋白质、RNA→RNA）和两类没有证据但结构上可能的转移（DNA→蛋白质、RNA→DNA），并明确排除蛋白质→蛋白质、蛋白质→RNA、蛋白质→DNA。这个用词后来引发无数争论；1965 年莫诺向他指出"教条"本义是不可质疑的信仰。克里克 1970 年澄清，他禁止的只是蛋白质向核酸的逆流。沃森 1965 年的教科书《基因的分子生物学》把这一思想简化为 DNA→RNA→蛋白质，简化版从此流行。
信使 RNA 的发现
1958—1959 年，帕迪、雅各布和莫诺在巴黎巴斯德研究所做 PaJaMo 实验：把 z+ 基因转入 lac– 细菌后，几分钟内就产生 β-半乳糖苷酶。这提示存在某种不稳定的中间信使。1960 年耶稣受难日，在剑桥布伦纳的房间里，雅各布讲出这些结果，布伦纳和克里克立即意识到，噬菌体感染中那种碱基组成与噬菌体 DNA 相同的短暂 RNA，就是雅各布与莫诺所说的信使。雅各布、布伦纳与梅塞尔森随后在加州证明：噬菌体感染不产生新核糖体，而是用宿主原有核糖体读取新合成的 RNA。1961 年 5 月，《自然》同时刊出布伦纳组和沃森组的论文，信使 RNA 概念公开。
雅各布与莫诺的操纵子
1961 年，雅各布与莫诺发表长文和冷泉港报告，把基因分成结构基因与调节基因。结构基因携带制造蛋白质的信息，调节基因的产物是一种细胞质抑制物（阻遏蛋白），直接作用于 DNA 上的操纵基因，控制结构基因的表达。他们把协同表达的遗传单元命名为"操纵子"，并写下影响深远的一段话：基因组含有的不只是一组蓝图，而是一套"蛋白质合成程序及其执行的调控方式"。科布把这句话与薛定谔 1943 年"基因既是建筑师蓝图又是建造者手艺"的设想对照，指出操纵子学说为细胞分化、癌变研究提供了概念钥匙。莫诺在 1961 年冷泉港会议上说了一句后来被反复引用的话："对大肠杆菌成立的，对大象也成立。"科布在后续章节里专门检验这句假设。
四、破解遗传密码
尼伦伯格与马特伊的实验
1961 年 5 月 27 日凌晨三点，NIH 实验室的海因里希·马特伊开始一个决定性的实验。他把无细胞蛋白合成体系分成多管，分别加入放射性标记的苯丙氨酸和酪氨酸，再引入一段只有尿嘧啶的人工 RNA（poly(U)）。当天上午，含放射性苯丙氨酸的试管里出现了放射性蛋白质。这证明 UUU（或若干个 U 的组合）编码苯丙氨酸。科布强调，尼伦伯格和马特伊是编码圈子的局外人：尼伦伯格申请 1961 年冷泉港会议被拒，曾想加入雅各布和莱德伯格实验室都未成功。他没有被 1957 年克里克、奥格尔和格里菲思的"无逗号密码"理论束缚，那条理论恰恰排除了 AAA、UUU 这类同碱基三联体，因此圈子内几乎没有人想到去试单碱基多聚体。
1961 年 8 月莫斯科生物化学大会，尼伦伯格只有十分钟发言，听众仅二十来人，梅塞尔森听罢"整个人被震撼"，追着克里克要求他单独见这个人。克里克次日把尼伦伯格安排进他主持的专题讨论。1961 年 10 月两篇 PNAS 论文发表，其中一篇报告 poly(U) 使放射性苯丙氨酸的掺入提高约千倍，结尾谨慎地写道"一个或多个尿苷酸残基似乎是苯丙氨酸的密码"。
莫斯科大会与竞赛
消息传开后，奥乔亚在纽约的实验室迅速跟进，几周内用 poly(UA)、poly(UC) 读出更多氨基酸，并在六周内提交九篇系列论文。尼伦伯格一度因奥乔亚的进度而沮丧，随后决定竞争。1961 年 12 月，克里克与布伦纳用 T4 噬菌体 rII 区的缺失突变证明密码是三联体：单碱基缺失使读框移位，三个缺失（或加三个）恢复功能。论文列出四条结论——三个碱基编码一个氨基酸、密码不重叠、从固定起点读取、密码可能是简并的。科布引用克里克后来的自评：证明密码是四联体才算发现，"这个三联体结果删掉也不影响大局"。尼伦伯格则回信称之为"漂亮"。
后续两年进展并不顺利。奥乔亚和尼伦伯格都用"未知序列、已知比例"的多聚体读出"密码子组成"，却分不清 UUC、UCU、CUU 的顺序，一度出现 poly(U) 同时"编码"亮氨酸和缬氨酸的错误结果。克里克 1963 年发表《编码问题近期热度》，逐条批评这类实验：多聚体组成未知、掺入水平低、唯一可靠的密码子只有 UUU=苯丙氨酸。1964 年，尼伦伯格与莱德用固定在滤膜上的核糖体—tRNA 复合物，证明 UUU 三联体结合苯丙氨酸 tRNA，UU 二联体不能，从而证实密码子由三个碱基构成。1966 年克里克提出摆动假说解释第三位碱基的简并。1966 年冷泉港大会以遗传密码为唯一主题，1967 年最后一个密码子 UGA（琥珀、赭石之外的"蛋白石"）读出，即终止信号。
科布总结这段历史时强调：所有纯理论方案都错了，胜利属于实验。诺贝尔奖委员会依次颁奖：1958 年莱德伯格、比德尔、塔特姆；1962 年沃森、克里克、威尔金斯；1965 年雅各布、莫诺、勒沃夫；1968 年尼伦伯格、科拉纳、霍利；1969 年德尔布吕克、赫希、卢里亚。贝恩泽、马特伊没有获奖，布伦纳与奥乔亚因其他工作获奖。
五、修正与延伸：内含子、密码变体与基因组
内含子
1977 年，腺病毒基因被证明不连续，"分裂基因"的发现震惊学界。真核生物的基因里常有大量与最终蛋白质无关的内含子，转录后必须被剪接掉才能形成成熟 mRNA。吉尔伯特命名了内含子与外显子，罗伯茨和夏普因此获得 1993 年诺贝尔奖。可变剪接使一个基因能产生多种蛋白质，果蝇 Dscam 基因已知可产生多达 38,016 种 mRNA。科布指出，这打破了 1957 年对"基因与蛋白质一一共线"的朴素设想，也回应了伯内特 1956 年提出的疑问——基因组里大量 DNA 似乎没有产出蛋白质。
密码的非普遍性
1979 年，剑桥小组发现人类线粒体中 UGA 不是终止信号，而是色氨酸。线粒体基因组很小（约 16,500 碱基对），是数十亿年前内共生细菌的残留，其密码变体可以用这段共生历史解释。此后在纤毛虫中发现多种核密码变体，UAA、UAG 可能编码谷氨酸；硒代半胱氨酸和吡咯赖氨酸通过改写 UGA 和 UAG 进入特殊蛋白质。已知的变体密码超过十五种，多数涉及终止密码子的再分配。1987 年朱克斯与大泽提出"密码子俘获"模型解释这种变化。科布强调，这些变异都可在进化框架内解释，LUCA（约 35 亿年前的共同祖先）假说依然成立，密码的普遍性虽被修正，基础框架没有被推翻。
测序与基因组
桑格 1977 年发明链终止测序法，1978 年测出第一个完整基因组（噬菌体，5,386 碱基对），这篇论文迄今被引用六万多次。穆利斯 1983 年在夜驾中想到 PCR，耐高温的 Taq 聚合酶解决了关键问题；杰弗里斯 1984 年发现 DNA 指纹可用于亲子鉴定与法医学。人类基因组计划由公共财团与塞莱拉公司平行推进，2000 年白宫宣布完成"草图"，实际远未完工；2001 年两个版本分别发表于《自然》与《科学》。此后二代测序使成本急剧下降：熊猫基因组 2010 年以约 90 万美元完成，而人类基因组耗资约 30 亿美元。古 DNA 研究随后测出尼安德特人核基因组（2010），发现非非洲人群约 3% 的基因组来自尼安德特人，并识别出丹尼索瓦人这个此前未知的古老人类支系。人类蛋白质编码基因数量约 1.9 万，远低于 2000 年博彩中的估计；ENCODE 项目 2012 年宣称 80% 的人类基因组有"生化功能"，遭埃迪、怀特等人用负对照实验反驳，科布详细记录了两边的论据。
六、中心法则的检验
逆转录酶
1970 年，特明与巴尔的摩分别在 RNA 病毒中发现逆转录酶，信息可以从 RNA 流回 DNA。《自然》社论以"中心法则被逆转"为题，克里克撰文澄清：他 1957 年从未排除 RNA→DNA 的可能，真正禁止的只有蛋白质向核酸的回流。特明随后主张逆转录是正常体细胞发育的普遍过程，这个扩大化的说法没有得到支持——逆转录酶只在逆转录病毒感染的细胞里出现。
朊病毒
羊瘙痒症病原体对加热、甲醛、紫外线和电离辐射都耐受，这些手段都会破坏核酸。普雷西纳 1982 年提出朊病毒假说：一种蛋白质能以改变同类蛋白质构象的方式传播疾病。1990 年代疯牛病与人类变异型克雅氏病爆发后，同一朊蛋白被证明与三种疾病相关。科布区分了两种理解：异常朊蛋白改变正常朊蛋白的构象，这类似晶体自行生长，不改变氨基酸序列，因此没有违背中心法则对"序列信息"的定义；普雷西纳曾主张朊蛋白直接编码另一个朊蛋白的合成，这个主张被证明有误。少数研究者仍坚持存在核酸辅助因子。
表观遗传与拉马克
科布在 1977 年读本科时听到一项 1967 年的研究：母鼠每天被短暂移走三分钟，其后代乃至第三代都会出现行为和体重异常，论文标题称之为"信息的非遗传传递"。书中由此展开表观遗传讨论：DNA 甲基化改变基因的开关状态，组蛋白修饰参与调控，基因组印记沉默父本或母本拷贝。荷兰 1944—45 年饥荒中怀孕女性的后代糖耐量较差、甲基化水平不同，但科布强调，没有证据表明这些人的生殖系受到影响，甲基化差异是病因还是结果也不清楚。跨代表观遗传在哺乳动物里普遍缺乏确证，植物因生殖系与体细胞不分而更常见。拉马克的"获得性遗传"在 1930 年代被李森科滥用，压制了整整一代苏联遗传学家。科布给出两个层面的论证：细胞里没有蛋白质到 DNA 的通道；即便有表观标记，也缺乏在没有环境诱因时被永久固定的机制。自然选择在群体、多代尺度上运作，中心法则在单细胞内描述分子事件，两者不构成矛盾。
七、合成生物学与基因编辑
2010 年，文特尔小组宣布合成支原体基因组并移植入宿主细胞，产生 Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0。科布同时列出两项限制：宿主细胞保留了全部天然细胞机器，移植的 DNA 也照抄自现成生物。文特尔 2012 年在都柏林提议用测序—回传—重建的方式"传送"火星生命，这个设想可追溯到维纳 1950 年《人有人的用处》。书中还记录：转基因作物 2014 年在美国大豆中占 94%、玉米 93%、甜菜 95%、棉花 96%；水平基因转移在微生物和部分多细胞生物中天然发生，豌豆蚜合成类胡萝卜素的能力来自真菌基因。2013 年伯尼小组把 739 千字节的电脑文件写入 DNA，全部无误读出。霍利格小组 2012 年造出六种以非核糖骨架携带碱基的 XNA，并让 DNA 与 XNA 互相拷贝；乔伊斯提醒，XNA 不受亿万年演化出的降解酶约束，可能"穿过生物圈而不受损伤"。
CRISPR/Cas9 由沙彭捷与杜德纳 2012 年公布，一年内被用于多种生物包括人类细胞的基因编辑。科布记录了杜德纳把 CRISPR 扩展到 RNA 编辑，以及哈佛小组关于基因驱动和"基因重编码生物"的设想。风险讨论沿两条线索展开：1975 年阿西洛马会议为重组 DNA 制定了自愿约束，2008 年伯格回顾说"没有一例危害公共健康"；与之对照，2014 年川冈义弘小组重建西班牙流感病毒引起强烈批评，美国政府在 2014 年 10 月暂停资助增强病毒致病性的实验。基因疗法自 1990 年首次使用，1999 年格辛格之死使其降温，此后在白血病、视网膜病等领域恢复临床试验。
八、密码的起源与信息的含义
起源
米勒—尤里实验 1953 年用放电合成出甘氨酸等氨基酸，甘氨酸后来在彗星上被检测到。科布强调这没有解释生命的起源。他介绍莱恩与马丁的假说：最早的复制分子出现在深海热泉岩孔里，靠质子梯度获取能量；RNA 世界假说（最早由霍奇基斯 1957 年提出）认为 DNA 生命之前存在以 RNA 为遗传物质兼酶的形态，萨瑟兰小组 2009 年展示了嘧啶核苷酸在类原始条件下较简单的合成路径。关于密码为何是今天这个样子，书中列出三种假说：理化假说（克里克、沃泽、奥格尔）、共演化假说、适应性假说。弗里兰与赫斯特 1998 年比较真实密码与全部可能的替代方案，发现只有百万分之一的方案在减少错误方面优于现有密码。克里克 1968 年称现代密码是"冻结的意外"，科布承认这个结论"令人不满足"。tRNA 上的氨基酸结合位点与反密码子分处分子两侧，两者没有已知的直接联系，这一事实排除了许多简单的物理模板猜想。密码子偏倚、等容线以及 2013 年华盛顿大学报告的"密码中的密码"（同一密码子兼作转录因子结合位点），都还没有统一解释。
哲学争议
二十多年来，哲学家与部分科学家争论"遗传信息"是否名副其实。阿普特与沃尔珀特 1965 年就认为它只是隐喻；萨尔卡尔批评这个概念无法通过"反向差异特异性"检验，理由是密码简并、内含子与可变剪接使蛋白质序列无法可靠反译为 DNA 序列；梅纳德·史密斯主张 DNA 含有经自然选择"编程"的信息，信息量在过去 38 亿年里增加；斯特格曼把 DNA 比作菜谱；戈弗雷—史密斯承认分子遗传学中使用"密码"一词是合法的。科布本人的立场是：密码子是码，因为一个密码子对应一个氨基酸，这构成可验证的编码关系；但遗传密码像一切生物系统一样没有经过设计，不能按人工码的严格规则反推。他用果蝇 dunce 基因说明"某某的基因"这类说法失之过简——dunce 通过可变剪接产生十七种蛋白质，影响学习记忆、雌性生育力与对有机磷的反应。鳄鱼性别由温度决定而基因不变，这是环境通过基因活动起作用的例子；瓦尔斯滕与克拉布让不同实验室测同品系近交小鼠，发现行为结果系统性不同，基因到行为的路途依赖实验设置与环境。
九、作者的方法与可迁移的知识
科布在结论里借用历史学家皮克斯通的《求知方式》，把破解密码的工作比作手工艺劳动：个人或小组同时面对"做什么实验"与"该问什么问题"两个难题，直到尼伦伯格与马特伊的突破后，才部分转入类似"合理化生产"的阶段——答案已见轮廓，剩下的是技术与判断。书中统计，这项研究没有总指挥、没有协调委员会、没有专门的定期集会，冷泉港的聚会甚至把最终做出突破的两位局外人排除在外；经费规模远小于核研究与航天，却完成了可与伽利略、达尔文相提并论的工作。书末列举了全书中出场的女性——爱弗雷西—泰勒、蔡斯、富兰克林、格伦贝格—马纳戈、辛格、巴尼特、希顿——并指出学界性别与族群构成至今不均衡，国际合作已使大多数实验室成为"小型联合国"，而 2014 年一篇身高的遗传学论文有 440 余位作者。
科布对"隐喻"的讨论构成全书收尾：转录、翻译、程序、信息，这些来自语言与计算机的比喻既让生物学获得表达力，也限制了想象空间——"框架"同时是牢笼。尼伦伯格与马特伊能做出突破，部分原因正是他们不知道前十年理论家们"同碱基三联体无意义"的成见。他给出的可迁移教训是：技术提供的比喻是科学认识的一部分，需要随时意识到它们的临时性。
证据等级与本书边界
科布在书里反复区分事实、假设与回忆，并标明不确定处。他明确指出，沃森与克里克第二篇论文里"遗传信息"一词的出处无人确知；赫希—蔡斯实验的教科书地位与论文实际结论不符；富兰克林对双螺旋的贡献程度存在长期争议，佩鲁茨被指控泄露机密文件后证明文件并非机密，且富兰克林十八个月前已公开讲过关键结果；艾弗里没有获得诺贝尔奖的官方原因不明；表观遗传的许多结论（如饥荒后代效应、跨代传递）证据等级有限，ENCODE 的"80% 功能"说法被后续负对照实验削弱。这些内容他都以"书中记载""作者写道""作者认为"区分，读者应把本书当作一部引用原始文献与当事人回忆的科学史，而非教材式的事实陈述。