这本书讲什么
穆克吉是波士顿麻省总医院与丹娜–法伯癌症研究所的肿瘤内科医生。2003年完成住院医师培训与研究生课题后，他开始接受肿瘤专科培训，并在2004年接诊了急性淋巴细胞白血病患者卡拉·里德。卡拉在得知自己只有约30%的治愈率时问他：如何才能治愈？这本书是他对这一类问题的漫长回答。他在作者注记中说明，本书以传记形式演绎癌症发展史，核心线索围绕两位人物展开：波士顿病理学家西德尼·法伯，以及纽约社会活动家玛丽·拉斯克。法伯在1947年用叶酸拮抗剂氨基蝶呤让白血病患儿获得短暂缓解，拉斯克则把抗癌运动变成一场全国性的政治运动。
全书按六个部分组织：第一部分叙述古代体液学说与化疗的诞生；第二部分记述"抗癌战争"的政治史，从癌症协会改革到1971年《国家癌症法案》；第三部分讲根治手术的衰落、辅助化疗与激素治疗；第四部分讲癌症预防，重点在吸烟与筛查；第五部分讲癌基因与抑癌基因的发现；第六部分讲靶向药物与癌症基因组。结尾的"阿托莎之战"用一位虚构的波斯王后把整部治疗史串起来。穆克吉在书中反复交代，这部书包含大量来自访谈、档案、回忆录与论文的内容，作者本人的临床经历和观察位置贯穿始终。原书英文名是 The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer，中文版由马向涛翻译。
引言：诊断室里的问题
引言以卡拉·里德的病例开场。2004年5月，30岁的幼儿园老师卡拉因为持续一个月的头痛、背部瘀斑、牙龈苍白和极度疲乏就医，验血发现红细胞不足正常值三分之一，血液被大量白血病母细胞取代，白细胞计数高达每毫升90000个，约为正常水平的20倍。她在5月21日被收入麻省总医院十四层病房，穆克吉当时是负责她的肿瘤专科住院医师。她的诊断是急性淋巴细胞白血病，一种在成年人中罕见、却是儿童最常见恶性肿瘤的疾病。
作者在此交代了全书的问题框架：癌症从何而来？抗癌战争从何而来？我们在战争中身处何处？能否预见终点？引言还说明了作者的身份与材料来源——他是一名正在接受浸入式培训的肿瘤专科医生。书中患者有的用真名（病情已经公开），有的用化名并故意混淆身份细节，这一规则在作者注记中写明。卡拉被安排接受诱导、强化、维持三阶段化疗，穆克吉在知情同意书上用铅笔画出箭头，把治疗节点连成"诱导、强化、维持、治愈"。
第一部分 黑色体液，致癌元凶
白血病的命名与细胞学说
1845年，苏格兰医生约翰·贝内特描述了一位28岁瓦匠的病例：脾脏肿大、血液中充满白细胞。他找不到任何感染灶，把这种状态称为"血液化脓"。四个月后，德国学者鲁道夫·菲尔绍独立报道了类似病例，一位50多岁的厨娘血液中白细胞暴发式过度生长。菲尔绍否定"血液化脓"，用"白血"（weisses Blut）命名，1847年改为"白血病"（leukemia），源自希腊语"白色"。菲尔绍随后建立细胞学说：人体由细胞组成，细胞只能来自其他细胞，即"一切细胞来源于细胞"。他把生长分为增生（细胞数量增加）与肥大（单个细胞体积增大），把癌症归为病理性增生的典型，命名为"瘤形成"（neoplasia）。菲尔绍对白血病的慢性与急性之分、急性又分髓样与淋巴细胞两类，沿用至今。
法伯与氨基蝶呤
西德尼·法伯1903年生于布法罗一个犹太移民家庭，在哈佛医学院获得学位，成为波士顿儿童医院首位全职病理学家。他在地下室里当了近20年病理科主任，1947年决定转向临床，把儿童白血病作为研究对象。法伯的思路来自血液学历史：乔治·迈诺特1926年证实恶性贫血源于维生素B12缺乏，用饮食替代疗法逆转了疾病；露西·威尔斯1928年在孟买发现叶酸（当时称"威尔斯因子"）可以逆转纺织厂工人的营养性贫血。法伯最初给白血病患儿注射合成叶酸，结果病情迅速恶化，他把这种现象称为"加速"。他由此想到反过来阻断叶酸，化学家耶拉普拉伽达·苏巴拉奥在立达制药合成的叶酸拮抗剂提供了工具。
1947年12月，法伯给2岁的罗伯特·桑德勒注射氨基蝶呤。桑德勒的白细胞计数从近7万降到接近正常，脾脏和肝脏明显缩小，成为白血病史上首个获得缓解的病例。1948年4月，法伯团队在《新英格兰医学杂志》发表论文：16例患儿中10例观察到疗效，5例生存期达到4~6个月。缓解在数月后消退，桑德勒于1948年因复发去世。法伯在论文中记录的是短暂缓解，治愈仍遥不可及。医学界当时对这篇论文的反应，一位科学家回忆为"质疑和愤怒"。
吉米与吉米基金会
1948年，法伯与华洛迪俱乐部的比尔·科斯特合作，为儿童癌症研究筹集资金。他们选中一位来自缅因州的肠道淋巴瘤患儿埃纳·古斯塔夫森，改名"吉米"。1948年5月22日，广播节目《真心话大冒险》现场连线吉米的病房，波士顿勇士队球员在节目中现身。节目播出后，全国捐款达到23.1万美元，吉米基金会由此成立。法伯从这次募捐中总结出他所说的第二条"批判性真理"：抗癌运动需要偶像、形象与宣传，政治高度决定疾病防控的成败。1952年，法伯在波士顿建成吉米诊所，候诊室有旋转木马、玩具火车和按原尺寸绘制的童话人物。但诊所里的缓解依然短暂，患儿在复发后死亡。吉米的真实身份在1998年才公开：他活了下来，在缅因州做卡车司机，有三个孩子。
古代癌症与体液学说
公元前2500年的埃及纸莎草纸（1930年被翻译的埃德温·史密斯纸莎草纸，内容归于伊姆霍特普）记录了48个病例，其中第45个病例描述胸部隆起性肿物"仿佛摸到一团亚麻布料"，治疗意见是"无可救药"。这是已知最早的癌症文字记录。古希腊历史学家希罗多德记载，公元前440年左右的波斯王后阿托莎发现乳房肿块破溃，命令希腊奴隶德摩西迪斯为她切除。穆克吉引用古病理学家阿瑟·奥夫德海德在秘鲁阿塔卡马沙漠科里巴亚墓穴中检出的骨肉瘤木乃伊，说明癌症有古老的历史，但在文献中长期缺位——奥夫德海德对他说："癌症的早期历史几乎无人知晓。"作者给出的解释是：癌症是年龄相关疾病，远古社会的人多在患癌前死于其他疾病，癌变是一种"双重否定的产物"。
希波克拉底用希腊语"karkinos"（螃蟹）命名浅表肿物。盖仑在公元160年左右把体液学说推向极致，认为黑胆汁过量是癌症的元凶，因此手术切除没有意义，肿瘤切除后黑胆汁还会再生。16世纪维萨里在解剖中找不到黑胆汁，1793年马修·贝利出版病理解剖教科书，同样在肺癌、胃癌与睾丸癌组织中找不到胆道结构。盖仑的体液学说由此走下神坛。
麻醉、无菌与根治手术
约翰·亨特在18世纪60年代开始区分"可以活动"的浅表肿瘤与固定不动的进展期肿瘤，认为后者手术无效，只能"遥表同情"。1846年乙醚麻醉在麻省总医院公开演示；1867年约瑟夫·李斯特用石炭酸处理伤口，确立了抗菌术。这两项技术让外科医生可以安全地切除肿瘤。维也纳外科医生西奥多·比尔罗特在19世纪80年代规范腹部手术，为41例胃癌患者做了胃肠道重建，其中19例幸存。
威廉·霍尔斯特德在19世纪90年代把乳腺癌手术推向"根治性乳房切除术"：切除乳房、胸肌与腋窝淋巴结，后来扩展到锁骨上淋巴结。1898年他在美国外科协会报告数据：76位接受根治术的患者中只有40位生存超过3年。1907年的数据显示，生存与淋巴结是否受累有关，与切除范围关系不大。但霍尔斯特德拒绝承认这一点。穆克吉的评述是：根治手术对局部肿瘤创伤过大且为时过早，对远处转移则收效甚微且为时已晚。根治主义仍统治外科数十年，直到1981年NSABP-04临床试验证实根治术、单纯切除术与手术加放疗三组的生存率没有差异。1891年至1981年，约50万女性接受了根治性乳房切除术。
隐形射线与化学魔弹
1895年伦琴发现X射线，1898年居里夫妇分离出镭。1896年医学生埃米尔·格鲁贝用X射线治疗乳腺癌复发的罗丝·李，肿瘤一度缩小，但李女士数月后死于转移。X射线只对局部病灶有效，对转移性肿瘤疗效甚微；辐射本身还能致癌——居里夫人死于白血病，镭表厂女工（"镭女郎"）在接触夜光涂料后患上骨肉瘤与白血病。
保罗·埃尔利希把化学染料研究转化为"化学疗法"概念。他从合成染料（威廉·珀金1856年合成苯胺紫）中获得特异性思想，1909年发现第606号化合物"撒尔佛散"治疗梅毒，称之为"魔弹"。但他试尽各种化学品都找不到能特异性杀伤癌细胞的药物，因为他意识到癌细胞与正常细胞过于相似。第一次世界大战中，德军在伊普尔使用芥子气；1919年克伦巴尔夫妇发现幸存者骨髓功能异常。1943年12月，纳粹空袭炸沉装载70吨芥子气炸弹的约翰·哈维号货轮，巴里港的幸存者白细胞几乎消失。耶鲁的科学家路易斯·古德曼与阿尔弗雷德·吉尔曼据此把氮芥用于淋巴瘤患者，1942年首次静脉注射治疗一位48岁的纽约银匠，肿瘤一度消退。乔治·希钦斯与格特鲁德·埃利恩在宝威公司合成嘌呤类似物，1951年发现6–巯基嘌呤（6-MP），对儿童急性淋巴细胞白血病产生短暂缓解。
第二部分 缺乏耐心的战争
拉斯克与癌症协会的改造
玛丽·拉斯克1900年生于威斯康星州，先经商后转向慈善，1939年与广告人阿尔伯特·拉斯克结婚。1943年她拜访美国控癌协会（ASCC），认为这个由医生与科学家组成的组织效率低下，年度预算只有25万美元。她通过《读者文摘》发表癌症筛查文章，几周内收到数千封来信与30万美元捐款。1945年，ASCC在拉斯克派主导下更名为美国癌症协会（ACS），董事会规定医学与科学背景成员不得超过4人，董事长由非专业人员担任。协会的年度捐款从1944年的83.2万美元增长到1947年的1204.5万美元。玛丽·拉斯克说过，如果牙膏都值得每年花几百万美元做广告，那么对严重危害健康的疾病应该投入更多研究资金。
法伯与拉斯克的同盟
1951年阿尔伯特·拉斯克被诊断为结肠癌，1952年5月去世。法伯自己在20世纪50年代中期因结肠病变接受手术切除，他拒绝公开谈论，查房时把造瘘袋藏在衬衫与西装下。两个人都意识到癌症是切身威胁。法伯在1962年提出"普适性疗法"理念，相信化疗可以治愈癌症。他在信中对拉斯克说："今年即将死于癌症的32.5万名患者已经等不及了。"
法伯与拉斯克面对的主流科研模式是范瓦尔·布什在《科学，永无止境的前沿》中提出的：基础研究优先，研究者自主。拉斯克派主张目标导向的"曼哈顿计划"模式。1955年，NCI成立癌症化疗全国服务中心（CCNSC），1954年至1964年检测了82700种合成化学品、115000种发酵制品与17200种植物衍生物，每年用约100万只小鼠做筛选。法伯自己也在波士顿筛选药物，1955年发现放线菌素D对小鼠肿瘤有效，并与放射科医生朱利奥·丹吉欧、奥德丽·埃文斯证实放线菌素D与X射线联用可以治愈转移性肾母细胞瘤——这是首个在转移后对化疗产生应答的实体肿瘤。
NCI的白血病协作组
NCI临床中心主任戈登·朱布罗德在20世纪50年代组建白血病协作组，把急性淋巴细胞白血病这种罕见病的患者资源集中起来。埃米尔·弗赖雷克与埃米尔·弗雷在贝塞斯达相遇，成为性格互补的搭档。朱布罗德借鉴英国统计学家奥斯汀·布拉德福德·希尔的随机试验方法：1940年代链霉素治疗结核的试验证明，随机分配患者到治疗组与对照组可以消除偏倚。1950年代，白血病协作组用氨甲蝶呤与6-MP联合用药，缓解率从单药的15%~20%提高到45%。病房被NCI同事称为"屠宰场"，四药方案被普遍认为不可理喻。
李敏求与绒毛膜癌
1956年，NCI的李敏求用氨甲蝶呤治疗转移性绒毛膜癌患者埃塞尔·朗格利亚，肺内肿瘤消失。李敏求坚持用血液中人绒毛膜促性腺激素（hCG）作为肿瘤标志物，在肿瘤影像学上消失后仍持续用药，直到hCG降到零。NCI伦理委员会在1957年将他解聘。早期停药的患者复发，坚持用药的患者没有复发——李敏求以个人前途为代价证明了系统性治疗应持续到症状消失之后很久，他治愈了首例成人实体瘤。多年后NCI才发现采用他方案的多数患者没有复发。
小鼠模型与VAMP方案
霍华德·斯基珀在亚拉巴马州用L-1210小鼠白血病细胞系研究化疗。他总结出两条规律：化疗按固定比例杀伤细胞，与初始细胞数量无关；联合用药产生协同效应。1960年代初，弗赖雷克与弗雷在NCI用四药联合方案（长春新碱、氨甲蝶呤、6-MP、泼尼松）治疗白血病患儿，命名为VAMP。化疗毒性巨大，患儿几乎无法承受，但数例实现了持续缓解。1963年，患儿因中枢神经系统复发而死亡——血脑屏障把药物挡在脑外，为白血病提供了"庇护所"。VAMP试验在NCI中止，弗雷与弗赖雷克转到休斯敦的MD安德森癌症中心。大约5%的患儿完成了为期一年的化疗并长期缓解，穆克吉在缅因州拜访了其中一位被他称为艾拉的幸存者。
霍奇金病与卡普兰
托马斯·霍奇金在1832年描述了他名下的淋巴瘤：7例年轻男性尸检中"莫名其妙的淋巴结肿大"。1898年，卡尔·斯滕伯格在显微镜下发现"猫头鹰的眼睛"——后来被称为恶性淋巴细胞。霍奇金病的特点是按顺序侵犯邻近淋巴结，属于局部疾病。斯坦福大学的放射学家亨利·卡普兰在1950年代安装了医用直线加速器，1962年开始随机试验，证明扩大野照射可以治愈早期霍奇金病。卡普兰成功的原因在于：只治疗早期患者、治疗前仔细分期、选择的疾病本身有规律的局部播散方式。
MOPP与整体治疗
文森特·德维塔在NCI用四药方案（氮芥、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松，简称MOPP）治疗晚期霍奇金病。43位患者中35位完全缓解。德维塔的试验没有对照组，因为疗效显著而无人质疑。1968年，唐纳德·平克尔在孟菲斯的圣裘德医院提出"整体治疗"：把化疗药物增加到68种，用鞘内注射氨甲蝶呤与全脑照射覆盖中枢神经系统，把维持治疗延长到23年。1968年至1979年的8次试验中，278位完成化疗的患儿约80%没有复发。平克尔写道，儿童急性淋巴细胞白血病不应被视为绝症。
病毒理论、"登月计划"与1971年法案
佩顿·劳斯1910年发现鸡肉瘤可以由无细胞滤液传播，这种病毒后来被称为劳斯肉瘤病毒（RSV）。1958年，丹尼斯·伯基特发现非洲儿童的侵袭性淋巴瘤，病毒学家在其中找到EB病毒。1966年，劳斯在诺贝尔奖致辞中坚持病毒致癌学说，抨击体细胞突变假说。NCI的"特殊病毒癌症计划"花了约5亿美元，没有找到人类癌症病毒。
1969年12月，拉斯克派在《纽约时报》刊登整版广告"尼克松先生：您能够治愈癌症"。同年登月成功被拉斯克派视为"内太空"的象征。1971年，参议院以79票赞成、1票反对通过肯尼迪/贾维茨法案；众议院通过罗杰斯法案（350票赞成、5票反对）。1971年12月23日尼克松签署《国家癌症法案》，授权经费从1972年的4亿美元逐年递增。众议院版本削弱了NCI的独立性，玛丽·拉斯克批评它"不具实质内容"，并与法伯退出一线。法伯于1973年3月30日死于心脏停搏。
第三部分 根治手术的黄昏与辅助治疗
霍尔斯特德理论的崩塌
霍尔斯特德学派把乳腺癌描述为"离心理论"：肿瘤从乳房向腋窝淋巴结、再向全身扩张。凯恩斯1924年在伦敦用局部切除加镭照射治疗乳腺癌，被贬称为"肿块切除术"。乔治·克赖尔在克利夫兰诊所放弃根治手术。伯纳德·费舍尔在1967年接管NSABP，主持NSABP-04临床试验：1765位患者随机分为根治术、单纯切除术与手术加放疗三组。1981年公布结果，三组的复发率、死亡率与远处转移率没有统计学差异。费舍尔对记者的表态是："我们信仰上帝，其他（必须）源自数据。"
化疗的极限
1970年代，化疗医生沿用"越多越好"的逻辑。1974年，约翰·克莱兰在印第安纳大学接受拉里·艾因霍恩的顺铂联合方案（BVP）治疗转移性睾丸癌，肺转移灶在10天内消失，艾因霍恩在1975年报告了20例。但大多数实体瘤没有这样的疗效：转移性肺癌延长生命3~4个月，结肠癌不到6个月，乳腺癌12个月。1984年至1985年有约6000篇化疗论文，没有一篇声称单用联合化疗治愈晚期实体瘤。NCI的"八合一"方案（一天8种药物治疗脑瘤患儿）增加了毒性却没有提高疗效。
激素治疗
查尔斯·哈金斯在芝加哥研究前列腺液时发现，切除狗的睾丸后前列腺萎缩，注射睾酮可防止萎缩。1941年他证明手术去势或雌激素"化学去势"可以让前列腺癌缩小。19世纪末，苏格兰外科医生乔治·比特森切除三位乳腺癌患者的卵巢，肿瘤明显缩小，但只有约三分之二的患者应答——这就是"比特森之谜"。1968年，埃尔伍德·詹森发现雌激素受体，把乳腺癌分为ER阳性与ER阴性。1962年，ICI公司为合成化合物三苯氧胺（他莫昔芬）申请专利，原本想做避孕药，结果发现它阻断雌激素信号。1969年玛丽·科尔在曼彻斯特用它治疗晚期转移性乳腺癌，10位患者中立竿见影。1973年维吉尔·克雷格·乔丹在伍斯特基金会证实：表达雌激素受体的癌细胞对三苯氧胺敏感，ER阴性细胞不敏感。
辅助化疗
保罗·卡蓬在1963年提出"辅助"（adjuvant）概念——手术切除肿瘤后追加化疗，清除微小残留病灶。1973年，米兰的吉安尼·博纳东纳用CMF方案（环磷酰胺、氨甲蝶呤、氟尿嘧啶）做随机试验，1975年报告对照组近半复发，试验组只有三分之一。1977年，费舍尔招募1891位ER阳性乳腺癌患者做三苯氧胺辅助试验，1981年报告复发率降低约50%。这些试验确立了癌症的异质性：乳腺癌或前列腺癌不仅表现形式不同，生物学行为也由基因决定。书中记录了一位晚期肝癌患者家属的执念：患者女儿是内科医生，坚持要用"最多、最强、最烈"的药物，穆克吉的姑息建议被拒绝，患者后来转诊他处。
癌症统计之争
1985年，哈佛生物学家约翰·凯恩斯在《科学美国人》用癌症登记数据估算：治愈性化疗每年挽救20003000人，辅助化疗1000020000人，筛查1000015000人，合计约3500040000人，不到当年美国癌症死亡人数的十分之一。1986年，约翰·贝勒与伊莱恩·史密斯在《新英格兰医学杂志》用年龄校正死亡率分析1962年至1985年的数据，发现癌症死亡率增长了8.7%，结论是"35年来改善癌症疗效的努力付诸东流"。莱斯特·布雷斯洛反驳说，测量指标的选择决定了结论：如果以"潜在寿命延长"为指标，治愈5岁患儿的价值就远大于治愈65岁老人。贝勒则主张把研究重心转向预防——当时NCI预算中约80%用于治疗，约20%用于预防。
第四部分 预防就是治疗
波特与煤烟
1775年，圣巴塞洛缪医院外科医生帕西瓦尔·波特注意到阴囊癌集中在烟囱清扫工中，把煤烟锁定为病因。1788年英国通过《烟囱清扫工法》，逐步禁止雇用儿童做清扫工，阴囊癌随之消失。1761年约翰·希尔在小册子里声称鼻烟导致口腔癌，因为缺少权威支持而被打入冷宫。穆克吉指出，当某种危险因素（如吸烟）在人群中普遍到一定程度时，它就融入了"白噪声"，难以通过肉眼辨别。牛津流行病学家理查德·皮托的说法是：在1940年代思考烟草与癌症的联系，相当于质疑久坐与癌症的联系。
吸烟与肺癌的流行病学
1947年英国统计学家警告卫生部，肺癌发病率在20年间增长近15倍。1948年，奥斯汀·布拉德福德·希尔与理查德·多尔在伦敦启动病例对照研究，欧内斯特·温德尔与埃瓦茨·格雷厄姆在圣路易斯独立开展同类研究。两组都发现吸烟是与肺癌唯一明确相关的危险因素。1950年论文发表后，批评者指出病例对照研究是回顾性的，无法证明因果。1951年，希尔与多尔给约59600名英国医生寄出调查问卷，41024人回信。29个月内，原始队列中789例死亡中有36例死于肺癌，全部是吸烟者。这个前瞻性队列研究不需要复杂的统计学就能说明问题。
希尔后来为流行病学因果判断提出九项标准：强烈性、一致性、特异性、时间性、生物梯度性、合理性、逻辑性（实证性）、普遍性。格雷厄姆自己在1957年确诊双侧支气管肺癌，戒烟5年仍死于肺癌，终年74岁，他的信中说自己的烟龄长达50多年。格雷厄姆曾在1950年嘲笑"吸烟导致肺癌"的风险"与穿尼龙丝袜没有区别"，后来他把遗体捐给解剖学实验室。
烟草业的反击与监管
1954年，烟草公司联合发布"对吸烟者的真诚公告"，成立烟草行业研究委员会（TIRC），聘请前美国控癌协会会长克拉伦斯·利特尔主持。利特尔坚持肺癌是遗传变异的结果。1964年1月，卫生总监路德·特里发布《吸烟与健康》报告，委员会用13个月评估了约6000篇文章、1200种期刊与112.3万人参与的试验，结论是吸烟是肺癌的"主要病因"。但华盛顿行动迟缓：1965年《联邦香烟标签与广告法案》把警告语改为"注意：吸烟可能有害健康"，删掉了"癌症""导致""死亡"等词。1967年律师约翰·班茨哈夫利用"公平原则"迫使电视台为禁烟广告提供对等时段，1971年香烟广告退出广播媒体。1983年律师马克·埃德尔为罗斯·西波隆起诉三家烟草公司，通过强制调阅内部文件证明烟草公司明知致癌风险与尼古丁成瘾性。西波隆案陪审团裁决她自担80%责任，但内部文件被公开开创了法律先河。1998年46个州与四大烟草公司签署《总和解协议》，烟草行业首次全面公开承认共谋。跨国烟草公司随后把市场转向发展中国家，皮托估计印度成年人中与吸烟相关的死亡到2010年左右增至100万人。
其他致癌物
20世纪70年代，病例对照研究确定石棉是间皮瘤的危险因素；己烯雌酚（DES）的母亲用药导致女儿一代的阴道癌，致癌物可以隔代起作用。布鲁斯·埃姆斯在加州大学伯克利分校开发用沙门氏菌检测诱变剂的方法，证实"致癌物是诱变剂"，但石棉与DES在细菌试验中检测不出来。巴鲁克·布隆伯格从"澳大利亚抗原"入手，1966年发现它其实是乙型肝炎病毒（HBV）的蛋白，HBV慢性感染与肝硬化及肝癌相关，1979年他的团队设计了HBV疫苗。巴里·马歇尔与罗宾·沃伦在1982年复活节假期后，从培养时间过长的培养皿中长出幽门螺旋杆菌；1984年马歇尔自己喝下细菌培养物，几天内患上急性胃炎。幽门螺旋杆菌是胃炎与胃溃疡的病因，慢性感染与胃癌相关，但根除治疗对慢性胃炎数十年的老年患者意义有限。
宫颈涂片与乳房摄影
乔治·帕帕尼科拉乌从1920年代开始研究宫颈脱落细胞，1950年他提出宫颈涂片的真正用途是检测癌前病变。1952年，NCI在田纳西州谢尔比县启动大规模筛查，150000名女性中查出555例侵袭性宫颈癌与557例原位癌或癌前病变。癌前病变患者的平均年龄比侵袭性患者年轻约20岁，说明癌变过程长期。
乳房摄影的疗效评估要困难得多。筛查试验必须面对过度诊断（假阳性）与诊断不足（假阴性）的权衡，还要克服领先时间偏倚——早期诊断把确诊时间提前，会错误地表现为生存期延长。1963年，斯崔克思、夏皮罗与韦内特启动HIP试验，1971年报告筛查组死亡31例、对照组52例，死亡率降低约40%。但夏皮罗从筛查组剔除了既往乳腺癌患者，对照组无法进行同样的"虚拟剔除"，招致偏倚批评。1976年后的欧洲试验中，爱丁堡试验因自行分组而失败，加拿大试验因访谈后才随机分组而失衡。马尔默试验（1976年，42000名女性）显示55岁以上女性乳腺癌死亡率下降20%，55岁以下几乎无获益。2002年整合瑞典全部试验的分析确认了这一规律。乳房摄影的效果取决于年龄：发病率够高时，相对低效的筛查工具也能发挥作用。
第五部分 基因蓝图，自我扭曲
从染色体到基因
菲尔绍在1858年观察到癌细胞的分裂异常，但没有找到病因。华尔瑟·弗莱明1879年用苯胺染色发现染色体。西奥多·波弗利在海胆卵上证明染色体携带控制发育的信息，1914年提出染色体畸变是癌症的"共同病因"。格雷戈·孟德尔在19世纪60年代用豌豆杂交证明遗传性状由不可分割的微粒决定，1909年植物学家把这个单位命名为"基因"。托马斯·亨特·摩尔根在果蝇中证明基因位于染色体上。奥斯瓦德·埃弗里1944年证明DNA是基因的携带者。乔治·比德尔与爱德华·塔特姆证明基因携带合成蛋白质的指令，雅克·莫诺、弗朗西斯·克里克等人阐明DNA→RNA→蛋白质的"中心法则"。1872年，巴西眼科医生希拉里奥·德·戈维亚报道了家族性视网膜母细胞瘤，提示遗传因子致癌，但这一线索长期无人跟进。
逆转录病毒与癌基因
1958年，霍华德·特明在培养皿中让劳斯肉瘤病毒转化细胞。他发现这种RNA病毒的基因拷贝可以整合到细胞DNA中，1970年与戴维·巴尔的摩分别在《自然》杂志背靠背发表逆转录酶的发现——RNA可以逆向转录为DNA，推翻了中心法则的单向性。索尔·斯皮格尔曼在人类癌症中"发现"了大量逆转录病毒，但无法被其他实验室重复，人类逆转录病毒后来被证明是HIV（艾滋病病因），癌症相关的猜测落空。
1970年代，加州大学的研究团队定位了劳斯肉瘤病毒的致癌基因src。迈克尔·毕晓普与哈罗德·瓦默斯在正常细胞中找到了src的同源基因——原癌基因。1976年他们得出结论：癌基因的激活版本存在于所有正常细胞的基因组中，病毒只是偶然携带了来自癌细胞的基因。1989年两人因此获得诺贝尔奖。瓦默斯在获奖致辞中说，癌细胞是"对正常自我的扭曲"。
原癌基因与抑癌基因
珍妮特·罗利1973年发现慢性粒细胞白血病（CML）细胞中22号染色体与9号染色体易位，形成费城染色体。阿尔弗雷德·克努森1969年在休斯敦用数学分析视网膜母细胞瘤的发病年龄，1971年提出"二次突变假说"：家族型患儿先天携带一份缺陷Rb基因，只需一次额外突变；散发型患儿需要两份Rb基因都失活。他把Rb称为抑癌基因，与需要激活的原癌基因（如src）相对。
罗伯特·温伯格1978年在暴风雪中想通分离人类癌基因的方法：把癌细胞DNA转染到正常细胞，能诱导集落的片段就是癌基因。1982年，温伯格、马里亚诺·巴巴西德与迈克尔·维格勒三家实验室分别从膀胱癌细胞系中分离出相同的ras基因——正常细胞中的ras是受调控的分子开关，癌细胞中的ras突变体持续处于"启动"状态。1986年，萨德·德里亚在视网膜母细胞瘤标本中找到缺失的DNA片段，与史蒂夫·弗兰德、温伯格合作克隆出Rb基因，证实两份拷贝都失活。Rb蛋白是细胞分裂的"守门人"。之后10年间，研究者陆续分离出myc、neu、p53、APC、BRCA1与BRCA2等大量癌基因与抑癌基因。
1988年，菲利普·莱德的转基因"肿瘤鼠"把myc基因限定在乳腺表达，小鼠只在怀孕后长单侧小肿瘤；同时携带ras与myc的小鼠几个月内长出乳腺肿瘤，但只有几十个细胞最终形成肿瘤。单个癌基因不足以成瘤。伯特·沃格斯坦1988年分析结肠癌的分期与基因突变，提出癌症的遗传演进是多步骤、有顺序的过程。
癌症标志
2000年1月，罗伯特·温伯格与道格拉斯·哈纳汉在《细胞》杂志发表《癌症标志》，总结出6条癌症共同获得的能力：生长信号自给自足、对生长抑制信号不敏感、逃避细胞凋亡、无限复制潜力、持续血管新生、组织浸润与转移。他们写道，庞大的癌细胞基因型目录源自这6种基本细胞生理学改变，治疗的任务就是把对因果关系的理解与治愈癌症结合起来。
第六部分 靶向治疗的年代
自体骨髓移植的教训
1980年代，弗雷与威廉·彼得斯在法伯研究所推动大剂量化疗联合自体骨髓移植（ABMT）治疗乳腺癌，方案名为STAMP。1982年弗雷对同事说"我们找到了治愈乳腺癌的方法"。1983年首批患者入组，X光片上肺转移灶显著缩小。彼得斯在杜克大学准备随机试验，但患者害怕被分到对照组而不愿入组。1991年至1999年，全球约4万名乳腺癌女性接受了骨髓移植，费用估计20亿至40亿美元，随机试验却几乎停滞。1992年，加州教师妮莲·福克斯自筹22万美元接受移植，一年后复发去世；她的哥哥起诉健康网公司，陪审团判赔8900万美元。南非的沃纳·贝兹沃达1999年在ASCO会议上报告金山大学试验的高生存率，核查发现病历造假，他在2000年承认篡改结果。1999年夏天完成的大剂量化疗试验显示患者没有明显获益，500位治疗组患者中有9人死于移植相关并发症，另有9人患上治疗诱发的白血病。贝兹沃达的垮台终结了这种以毒攻毒的逻辑。
1997年，贝勒与海瑟·戈尔尼克在《新英格兰医学杂志》发表《癌症战无不胜》：1970年至1994年美国癌症死亡率上升6%。分年龄与分癌种看，55岁以下死亡率下降、55岁以上上升，肺癌抵消了几乎所有其他癌种的进步。NCI所长理查德·克劳斯纳反驳说，把癌症当作单一疾病用单一手段治疗并不合理。
从APL到靶向治疗
1985年，上海瑞金医院王振义与巴黎圣路易斯医院洛朗·德戈合作，用高纯度反式视黄酸治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）。1986年24位患者中23位应答，白血病早幼粒细胞分化成熟后死亡。1990年科学家分离出APL的致癌基因，它编码一种与反式视黄酸结合的蛋白质，这种结合使致癌基因信号沉默。反式视黄酸是以癌基因为靶的药物，但它的发现先于机制阐明。
1982年，温伯格实验室的拉克希米·卡戎·帕蒂分离出跨膜癌基因neu。1984年，基因泰克的研究人员发现人类同源基因Her-2。加州大学洛杉矶分校的丹尼斯·斯拉蒙1986年检测癌症标本，发现Her-2扩增的乳腺癌侵袭性更强、预后更差。基因泰克一度撤回癌症研究经费，但少数科学家坚持。1990年保罗·卡特制备出人源化Her-2抗体——赫赛汀。1992年，Her-2高扩增的转移性乳腺癌患者芭芭拉·布拉德菲尔德入组斯拉蒙的试验，颈部肿块在两周内软化缩小，她治疗后存活至今。1998年ASCO会议上，斯拉蒙报告648研究结果：赫赛汀使应答率提高150%，中位进展时间从4个月延长到7个半月。
同情用药
1993年，赫赛汀早期试验的消息在乳腺癌患者社群中传播。基因泰克拒绝提供同情用药。妇科医生马蒂·纳尔逊的Her-2检测被HMO以"试验阶段"为由拖延，1994年10月在等待审批期间去世。1994年12月，乳腺癌行动计划（BCA）用15辆灵车在基因泰克园区举行"葬礼游行"。1995年，基因泰克与全国乳腺癌联盟（NBCC）达成协议，制订扩大用药方案，并把患者当作试验合作者。1998年FDA批准赫赛汀。
格列卫：CML的靶向药物
慢性粒细胞白血病在1973年由罗利发现的费城染色体而与单一基因畸变联系起来。1982年荷兰团队分离出9号染色体上的abl基因，1984年分离出22号染色体上的Bcr，CML细胞中融合成Bcr–abl——一种过度活跃的激酶。汽巴–嘉基公司的亚历克斯·马特尔、尼克·莱登、于尔格·齐默尔曼与伊丽莎白·布奇丹格在1980年代筛选激酶抑制剂。1993年布莱恩·德鲁克在俄勒冈健康与科学大学拿到CGP57148（后来叫格列卫/伊马替尼），在培养皿中杀死CML细胞，治愈了培养皿中的白血病。诺华公司因为市场太小不愿推进临床试验，德鲁克往返巴塞尔与波特兰游说。1998年诺华让步，发放少量药物。54位入组I期试验的患者中有53位在几天内完全缓解。2001年论文发表。休斯敦的哈高普·坎塔尔简在2000年后告诉CML患者：这是病程缓慢、预后良好的白血病，终生口服格列卫通常可以颐养天年。截至2009年，接受格列卫治疗的CML患者确诊后预期生存时间平均为30年。
耐药与红桃皇后
2003年，路易斯安那州警察杰里·梅菲尔德对格列卫产生耐药——Bcr–abl蛋白发生单一突变，改变了药物结合的裂隙。查尔斯·索耶斯与百时美施贵宝合作合成达沙替尼，从另一个分子缝隙进入Bcr–abl的"心脏"，梅菲尔德在2005年再次缓解。穆克吉用《爱丽丝镜中奇遇记》里的红桃皇后作比喻：必须拼命奔跑才能留在原地。格列卫之后，NCI把24种新药列为靶向治疗手段。多发性骨髓瘤用万珂、沙利度胺与来那度胺混搭，1971年近半数患者确诊后24个月内死亡，2008年近半数患者可活过5年。
癌症基因组
2003年人类基因组计划完成。沃格斯坦团队2006年分析了11种乳腺癌与结肠癌的13000个基因，2008年与癌症基因组图谱联盟扩大测序范围。沃格斯坦把突变绘制成基因组"景观"：高频突变基因形成山峰，偶发突变是小山丘。乳腺癌与结肠癌标本中有5080个突变，胰腺癌5060个，脑瘤4050个；急性淋巴细胞白血病只有510个，突变量少可能是它容易被化疗治愈的原因之一。他把突变分为"驱动"突变（直接刺激癌细胞生长）与"乘客"突变（随细胞分裂偶然累积，无生物学作用）。把驱动突变按通路归类后，癌细胞中失调的核心通路通常在11到15条之间，平均13条。沃格斯坦的结论是：正常细胞总是十分相似，恶性细胞往往各有不同，但不同癌症的失调通路大同小异，一位科学家据此说"癌症实际上是一种通路疾病"。
约翰·迪克在1990年代中期提出白血病中存在自我更新的"肿瘤干细胞"亚群，可以再生肿瘤并在化疗后导致复发。穆克吉在实验室使用的白血病细胞来自30多年前去世的女性，它们已经"永生化"。
阿托莎之战：结语
结语用阿托莎穿越时空的想象来总结治疗史。公元前2500年伊姆霍特普只能说"无可救药"；公元前500年她接受奴隶的原始切除；盖仑归咎于黑胆汁；1890年霍尔斯特德做根治术；20世纪70年代辅助化疗与他莫昔芬；1986年后如果Her-2扩增则加用赫赛汀。穆克吉估计这些手段可能让阿托莎的生存期延长17~30年。但同一场景换到转移性胰腺癌或无法手术的胆囊癌，2500年后的生存期也只是延长了数月。他引用理查德·皮托转述理查德·多尔的话："寿终正寝无法避免，但未老先亡可以改变。"赢得抗癌战争的最佳途径是重新定义胜利——延长生命，而非消灭死亡。NCI所长克劳斯纳在1997年写道，优秀的历史学家远多于睿智的预言家，开创性见解通常是意外的产物，根据历史预测未来的方法预设了静态发现环境。
书中最后一位患者的记录是杰曼·伯恩，一位亚拉巴马州的心理学家。她1999年被诊断为胃肠道间质瘤（GIST），2001年用格列卫（针对c-kit激酶）获得缓解，2004年耐药复发后换用二代药物，2005年2月决定停止治疗。穆克吉在病房里陪她度过最后一个夜晚。他写道，为了追上疾病的步伐，需要继续创造与再创造、学习与再学习。阿托莎的故事以希腊语onkos的词源作结：onkos意为"肿块"或"负担"，其词根nek是"负担"的主动形式，意味着把负担搬离、转运到别处——既指癌细胞的转移，也指治疗史中一代代人携带知识的旅程。
材料与立场
穆克吉在作者注记中说明了资料来源：大量书籍、研究报告、期刊论文、回忆录、访谈记录，以及个人、图书馆、藏品、档案与文件。他明确区分患者的身份处理规则：病情已公开者用真名，未公开或要求保护隐私者用化名并故意混淆身份。书中大量数字（死亡人数、缓解率、生存期）来自原始论文与报告，叙述中会标注出处。一些估算（如阿托莎的生存期延长17~30年）作者明确说明是推测性的。吉米幸存的原因（手术、化疗，还是肿瘤原本偏良性）作者明确说无法确定；阿托莎的疾病诊断也存疑，作者在注释中做了限定。健康相关结论应以书中引用的原始研究为证据等级参照。
方法、证据与限制
这本书提供了几个可以迁移的判断框架：
- 用哪个指标衡量进展会改变结论。贝勒与史密斯用年龄校正死亡率得出"没有进展"，布雷斯洛用潜在寿命延长得出相反结论。评估任何干预（治疗、筛查、预防）都要先明确测量指标，单一指标容易误导。
- 随机试验是消除偏倚的工具。希尔在链霉素试验中建立的随机分配原则，从抗生素扩展到白血病协作组、乳腺外科（NSABP-04）与筛查（HIP、马尔默）。书中也记录了随机试验失败的案例——爱丁堡试验的自行分组、加拿大试验在访谈后才随机分组——说明随机化一旦被破坏，结论就失去依据。
- 因果关系需要一套实用标准。科赫法则无法用于慢性非传染性疾病，希尔的九项标准为流行病学提供了可操作的判断方式；病例对照研究只能描述相关性，前瞻性队列研究才能提供更强的证据。
- 筛查要警惕偏倚。领先时间偏倚、过度诊断与诊断不足的权衡、年龄相关的灵敏度差异（乳房摄影对55岁以下女性获益有限）都说明"早期发现"本身不足以证明筛查有效，需要用死亡率而非生存期做终点。
- 耐药是持续存在的对手。癌细胞通过突变改变药物靶点（格列卫到达沙替尼）、激活分子泵或转移到庇护所（血脑屏障）来逃避治疗，靶向治疗因此需要不断更新换代，红桃皇后式的"持续奔跑"适用于治疗与预防两端。
- 治疗的进步与生物学的进步可能不同步。书中多次出现治疗先于机制（氨基蝶呤、反式视黄酸、他莫昔芬），也多次出现机制领先于治疗（癌基因发现后数十年才有格列卫），两套时间表并不重合，判断某条研究路线的价值时应当考虑这种时差。
限制条件同样明显：书中的临床案例是作者作为肿瘤专科医生的个人观察，样本极小；许多历史叙事依赖回忆与访谈，无法逐条独立核实；对"普适性疗法"的反复鼓吹与幻灭说明，把癌症当作单一疾病用单一手段处理的做法一再失败，而癌症的异质性（由基因突变与失调通路决定）才是治疗与预防需要面对的基本事实。